VII. Traitement

Trois types de traitements des MC peuvent être envisagés :

• Les traitements focaux : chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique
• L’irradiation pan cérébrale (IPC)
• Les traitements systémiques : chimiothérapies et thérapies ciblées Seuls les traitements focaux et l’IPC seront détaillés dans ce manuscrit

7.1. Chirurgie

• Principes du traitement chirurgical

Comme toute tumeur cérébrale, les MC doivent être opérées par des équipes expérimentées au sein de plateaux techniques adaptés comprenant un bloc opératoire disposant du matériel adapté (microscope opératoire, neuronavigation, aspirateur ultrasonique), un service de réanimation neurochirurgicale et un service d’imagerie disponible 24h/24. L’intervention peut être réalisée sous anesthésie générale ou en chirurgie éveillée selon la localisation de la tumeur.

L’installation et la voie d’abord sont propres à chaque localisation. La résection en bloc des MC doit être privilégiée car elle diminue significativement le risque de récidive locale comparativement à une résection en plusieurs fragments (50). La réalisation de marge d’exérèse de sécurité peut être discutée en zone non éloquente en raison d’un meilleur contrôle local chez les patients ayant eu une résection complète avec marge de sécurité (72).

La technique chirurgicale et un exemple de voie d’abord pour la prise en charge d’une MC pariéto-occipitale droite sont disponibles en cliquant ici.

• Sélection des patients éligibles à une chirurgie

La sélection des patients pouvant bénéficier d’une chirurgie d’exérèse est primordiale. Elle doit tenir compte du statut clinique et fonctionnel du patient, du statut de la maladie systémique et des caractéristiques des MC.

Pour bénéficier d’une résection chirurgicale d’une MC, le patient doit être en relativement bon état général et donc ne pas présenter de comorbidités cardiovasculaires ou pulmonaires contre-indiquant une anesthésie générale. L’évolution des patients atteints de MC dépend de plusieurs facteurs pronostiques qui sont retrouvés dans les principaux scores pronostiques validés :

 Le score RPA (recursive partitioning analysis) établi par le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) (âge inférieur ou supérieur à 65 ans, score de Karnofsky (Karnofsky performance status, KPS) inférieur ou supérieur à 70, contrôle de la maladie systémique (oui/non)) apporte une aide à la décision thérapeutique (Tableau 1). La légitimité de la chirurgie doit être discutée pour les patients dont le KPS est inférieur à 70, car c’est un facteur de mauvais pronostic (23), sauf si le KPS est bas en raison du déficit neurologique causé par la MC. Le contrôle systémique de la maladie primitive doit être systématiquement évalué avant toute chirurgie car il constitue l’un des facteurs pronostiques majeurs retrouvé dans le score RPA. En effet, la majorité des décès des patients atteints de MC est liée à l’évolution de la maladie systémique (43). Bien qu’encore largement utilisé, le score RPA ne tient pas compte du type histologique du cancer primitif limitant ainsi de plus en plus sa valeur pronostique (65).

Tableau 1 : Score RPA (Recursive Partitioning Analysis)

	RPA I a	RPA II b	RPA III
KPS	≥ 70	≥ 70	< 70
Age (années)	≤ 65	> 65	-
Maladie Primitive	Contrôlée	Non contrôlée	-
Métastase(s) extracérébrale(s)	Non	Oui	-
Médian de survie (mois)	7,7	4,5	2,3

Abréviations : KPS : Karnofsky performance status ; a : tous les critères positifs ; b : au moins 1 critère positif.

 Le score GPA (Graded Prognostic Assessment) défini à partir d’une cohorte de 1 960 patients par Sperduto et al. (64), et sa version DS GPA (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment) développée à partir d’une cohorte de 3 940 patients (65) ont permis d’établir d’autres facteurs pronostiques majeurs (Tableau 2). Le score DS-GPA tient compte de l’âge, du KPS et de la présence de métastases extra-cérébrales mais également du nombre de MC ainsi que du type histologique du cancer primitif. Ce score pronostique est donc adapté à chaque type de néoplasie primitive (cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules et à petites cellules, cancer du sein, cancer du rein, cancers gastro-intestinaux, mélanome). Il permet de prédire la médiane de survie des patients atteints de MC en fonction du primitif afin d’instaurer un traitement adapté. Par exemple, un traitement palliatif peut être proposé aux patients dont le score GPA est évalué entre 0 et 1 en raison d’une survie de moins de 3 mois. Un score supérieur à 1 doit par contre orienter vers un traitement plus agressif (65).

Tableau 2 : Score DS-GPA (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment)

• Indications chirurgicales

 Indications thérapeutiques

En cas de MC unique, le traitement chirurgical doit être privilégié à la radiochirurgie en particulier pour les MC volumineuses de plus de 3 cm de diamètre (symptomatiques ou non), pour les tumeurs nécrotiques ou kystiques entourées d’un halo œdémateux et pour les MC de plus de 9 cm3 situées en zone motrice (38).

Le traitement chirurgical des métastases cérébrales multiples est plus controversé. Pour Bindal et al., la survie globale est identique chez les patients ayant eu une exérèse complète de 1 à 3 MC sans augmentation de la morbidité ou de la mortalité (9).

Les MC situées dans la fosse cérébrale postérieure avec effet de masse ou une hydrocéphalie associée représentent une menace vitale à très court terme pour les patients (Figure 2). En cas d’hydrocéphalie obstructive, une dérivation du LCR temporaire (dérivation ventriculaire externe) ou définitive (dérivation ventriculo-péritonéale ou ventriculo-cysternostomie) peut être réalisée avant d’envisager une résection tumorale. L’exérèse chirurgicale doit être privilégiée en raison de son efficacité immédiate permettant de gagner le temps nécessaire à la mise en place des traitements adjuvants.

Illustration d’une métastase cérébrale de la fosse postérieure sur une séquence axiale T1 après injection de Gadolinium.

Illustration d’une métastase cérébrale de la fosse postérieure sur une séquence axiale T1 après injection de Gadolinium.
Métastase cérébelleuse droite d’un adénocarcinome bronchique, nécrotique, rehaussée de façon hétérogène par le produit de contraste et entourée d’un important œdème péri-lésionnel réalisant un effet de masse sur le IVème ventricule.

 Indications diagnostiques et stratégiques

La chirurgie (biopsie ou exérèse) est la seule technique permettant d’obtenir le diagnostic histologique de MC. Celle-ci est primordiale lorsque le néoplasme primitif est inconnu, pour éliminer dans le cadre du diagnostic différentiel un glioblastome, un abcès cérébral, des lésions inflammatoires ou pour différencier une radionécrose d’une récidive tumorale chez les patients préalablement irradiés.

La chirurgie peut également être réalisée afin d’obtenir une documentation biologique de la maladie métastatique cérébrale (mutations connues, délétions, réarrangements,…) lorsque celle de la maladie primitive n’est pas connue car elle n’a pas pu être réalisée (biopsie/tissu en quantité insuffisante, méconnaissance des anomalies moléculaires lors du diagnostic) ou n’a tout simplement pas été faite. Ainsi, l’obtention du phénotype moléculaire de la MC aura un double utilité : influencer le traitement local mais aussi le traitement systémique si des thérapies ciblées sont disponibles sur le marché ou dans le cadre d’essais thérapeutiques.

7.2. Radiochirurgie

La radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique non fractionnée repose sur la convergence de mini faisceaux issus d’une source d’irradiation et dirigés vers un isocentre afin de pouvoir administrer une forte dose en évitant de léser les structures adjacentes.

La radiochirurgie peut être envisagée en cas de lésion dont le diamètre est inférieur à 3 cm (38). Elle doit être privilégiée sur les MC dépourvues de nécrose et ayant un faible œdème péri tumoral. Elle est particulièrement utile pour le traitement des MC de petite taille, des MC situées dans les régions profondes du cerveau (thalamus) ou pour les lésions du tronc cérébral (Figure 3).

Indication de radio-chirurgie sur une séquence axiale T1 après injection de Gadolinium. Lésion de petite taille, profonde, asymptomatique et sans œdème.

7.3. Choix du traitement : chirurgie et/ou radiochirurgie

Certains arguments cliniques ou radiologiques cités ci-dessus aident le praticien à choisir un traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) plutôt qu’un autre. Cependant dans de nombreux de cas, les deux traitements sont envisageables. Les résultats de grandes études décrits ci-dessous peuvent aider à décider du traitement le plus adapté pour son patient (Tableau 3).

Tableau 3 : Résultats des essais randomisés de phase III évaluant l’impact du traitement local des métastases cérébrales.

	Design de l’étude/ Niveau de preuve	Traitement	Population	Médiane de survie	Patients avec récidive/progression	Délai médian à la récidive/progression
Patchell, 1990 (49)	Essai randomisé Classe 1	G1 : IPC (n=23) G2 : Chirurgie + IPC (n=25)	Métastase unique	G1 : 15 semaines G2 : 40 semaines Courbes de survie globale Log rank p<0,01	Au site opératoire G1 : 12/23 (52%) G2 : 5/25 (20%) p<0,02 A distance G1 : 3/23 (13%) G2 : 5/25 (20%) p=NS	Au site opératoire G1 : 21 semaines G2 : >59 semaines Courbes de récidive locale Log rank p<0,0001
Vecht, 1993 (69)	Essai randomisé Classe 1	G1 : IPC (n=31) G2 : Chirurgie + IPC (n=32)	Métastase unique	G1 : 3 mois G2 : 15 mois Courbes de survie globale Log rank p=0,04	NR	NR
Mintz, 1996 (43)	Essai randomisé Classe 1	G1 : IPC (n=43) G2 : Chirurgie + IPC (n=41)	Métastase unique	G1 : 6,3 mois G2 : 5,6 mois Courbes de survie globale Log rank p=NS	NR	NR
Andrews, 2004 (2)	Essai randomisé Classe 1	G1 : IPC (n=164) G2 : Radiochirurgie + IPC (n=167)	1 à 3 métastases (1 vs 2-3)	Métastase unique G1 : 4,9 mois G2 : 6,5 mois Courbes de survie globale Log rank p=0,039 2-3 métastases G1 : 6,7 mois G2 : 5,8 mois Courbes de survie globale Log rank p=NS	NR	NR
Aoyoma, 2006 (3)	Essai randomisé Classe 1	G1 : Radiochirurgie (n=67) G2 : Radiohirurgie + IPC (n=65)	1 à 4 métastases	G1 : 8,0 mois G2 : 7,5 mois Courbes de survie globale Log rank p=NS	Intracrânienne G1 : 40/67 (59,7%) G2 : 23/65 (35,4%) Taux de récidive à 12 mois G1 : 76,4% G2 : 46,8% p<0,001 A distance G1 : 34/67 (50,7%) G2 : 21/65 (32,3%) Taux de récidive à 12 mois G1 : 63,7% G2 : 41,5% p<0,003	NR
Kocher, 2010 (32)	Essai randomisé Classe 1	G1 : Chirurgie Radiochirurgie (n=179) G2 : Chirurgie ou Radiohirurgie + IPC (n=180)	1 à 3 métastases	G1 : 10,9 mois G2 : 10,7 mois Courbes de survie globale Log rank p=NS	IntracrânienneG1 : 139/179 (78%)G2 : 57/180 (48%) p<0,001	Intracrânienne G1 : 3,4 mois G2 : 4,6 mois Courbes de récidive intracrânienne Log rank p<0,020

Abréviations : IPC : Irradiation Pan Cérébrale, NR : Non Reporté, NS : Non Significatif.

• Chirurgie plus IPC versus IPC seule

L’impact bénéfique, en termes de survie globale, de la chirurgie en association à l’IPC chez les patients porteurs de MC unique a été démontré par Patchel et al. (49). En effet, la médiane de survie globale était de 40 semaines pour les patients opérés contre 15 semaines pour ceux non opérés (p<0.001) (49). Une autre étude de phase III réalisée en 1993 par Vecht et al. a confirmé l’impact positif sur la survie globale de la chirurgie en association à l’IPC dans les MC uniques avec un gain de survie globale de 12 mois chez les patients opérés (69). Une troisième étude de phase III publiée en 1996 par Mintz et al. ne retrouvait pas d’impact positif de la chirurgie sur la survie globale. Cependant, dans cette étude seulement 21,4 % des patients avaient une maladie extra-encéphalique contrôlée alors que plus des deux tiers des patients inclus dans les deux autres études avaient une maladie systémique contrôlée (43) (Tableau 3).

• Chirurgie ou radiochirurgie plus surveillance versus chirurgie ou radiochirurgie plus IPC

Dans la série de Kocher et al. (essai randomisé de phase III EORTC 22952-26001), l’IPC post-chirurgie ou post-radiochirurgie n’a pas permis d’augmenter la survie globale de manière significative chez les patients ayant 1 à 3 MC (32). Cependant, il existait une augmentation significative de la mortalité neurologique, définie comme une défaillance intracrânienne constituant un élément de la cause du décès, dans le bras traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) avec un taux de survie de 28 % contre 48 % dans le bras traitement local plus IPC (p<0.002). Les auteurs ont également démontré un meilleur contrôle local du site intracrânien, avec un taux médian de survie sans progression plus long chez les patients ayant bénéficié du traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) plus IPC de 4,6 mois contre 3,4 mois dans le bras traitement local seul (p=0.002) (32).

Compte-tenu du fait qu’il a été démontré (37) que la progression intra-crânienne de la maladie métastatique cérébrale était corrélée à un déclin cognitif, la réelle question qui reste en suspens est la suivante : quel est, des effets secondaires de l’IPC ou de la progression métastatique cérébrale, l’élément le plus toxique ou délétère pour la neuro-cognition et la qualité de vie des patients ? De nouveaux essais sont nécessaires pour répondre à cette question.

• Radiochirurgie plus IPC vs IPC seule

Dans la série d’Andrews et al., les patients avec une MC unique traités par radiochirurgie plus IPC avaient une survie globale plus longue que les patients traités IPC seule (6,5 mois vs 4,9 mois, p=0,04) (2). Ce bénéfice n’était pas retrouvé chez les patients avec 2 ou 3 MC (p=0,97). Le contrôle local de la maladie était également amélioré dans le bras ayant reçu la radiochirurgie (p=0,01).

• Radiochirurgie seule vs radiochirurgie plus IPC

Dans la série d’Aoyama et al., il n’a pas été mis en évidence de différence significative en termes de survie globale entre les patients traités par radiochirurgie plus IPC et ceux traités par radiochirurgie seule (7,5mois vs 8 mois, p=0,42) (6). Ces résultats était probablement liés à l’agressivité de la maladie systémique plus qu’au contrôle local de la maladie qui était améliorés dans le groupe radiochirurgie plus IPC comparativement au groupe radiochirurgie seule (p<0,01). Cependant, une étude ancillaire a démontré une majoration signification du déclin cognitif dans le bras radiochirurgie seule (4).

7.4. Risques liés aux traitements

• Risques non spécifiques

Les risques liés à l’anesthésie générale, les risques d’infections nosocomiales du foyer opératoires sont des risques inhérents à tout geste chirurgical et ne sont pas retrouvés lors du traitement radiochirurgical réalisé sous anesthésie locale et sans craniotomie.

• Risques spécifiques

Les principaux risques liés au traitement chirurgical sont l’apparition d’un hématome du foyer opératoire pouvant entrainer une reprise chirurgicale précoce. Le risque de déficit neurologique est augmenté en cas de MC situés dans les zones fonctionnelles.

Il semble que le risque de déficit post radiochirurgie des MC situés dans le cortex moteur soit moins important que celui de la chirurgie pour les lésions de moins de 9 cm3 (38).

7.5. Traitement symptomatique péri-opératoire

• HIC

Tout patient qui présente des signes d’hypertension intracrânienne doit être pris en charge en urgence dans un centre disposant d’une unité de neurochirurgie et d’une neuro-réanimation. En effet, le traitement chirurgical est particulièrement indiqué en cas d’HIC dont les principales causes associées ou non sont : l’effet de masse de la MC, l’hydrocéphalie obstructive et l’œdème péritumoral.

Les corticoïdes sont généralement très efficaces pour lutter contre l’œdème péritumoral. Ils permettent une diminution des céphalées et une amélioration neurologique dès les 24 à 48 premières heures d’utilisation (26). Leur efficacité peut être visualisée dans ce même délai sur l’IRM (59). Classiquement, la posologie utilisée est de 10 à 100 mg par jour de prednisolone, avec comme but la recherche de la dose minimale efficace (5). Néanmoins, une posologie plus élevé de 240 mg en deux injections par jour peut-être administrée dans les périodes d’HIC importantes. Par ailleurs, en cas d’HIC majeure menaçant le pronostic vital, du mannitol peut exceptionnellement être utilisé pour gagner le temps nécessaire avant l’intervention.

Un traitement par corticoïdes nécessite une surveillance particulière des nombreux effets secondaires. Les complications ulcéro-hémorragiques sont particulièrement redoutées. Ainsi, la prévention de l’ulcère gastroduodénal par un inhibiteur de la pompe à protons doit être débutée dès l’introduction des corticoïdes au cours de la période de stress péri-opératoire et en présence des facteurs de risques (antécédent d’ulcère, traitement par AINS, patient âgé ou sous traitement anticoagulant). La perforation digestive constitue une autre complication potentiellement grave mais plus méconnue des corticoïdes.

• Epilepsie

Les MC sont fréquemment responsables de crises d’épilepsies (CE) en raison de leur localisation dans des zones épileptogènes telles que le cortex moteur ou le cortex temporal interne. Il n’y a pas d’indication à débuter un traitement prophylactique des crises chez le patient indemne de crises en dehors des périodes péri-opératoires (60, 41). Toutefois, toute crise doit systématiquement conduire à l’introduction d’un traitement anti-épileptique. Le lévétiracetam (Keppra®) doit est privilégié par rapport aux autres traitements tels que l’acide valproïque (Dépakine®) ou la carbamazépine (Tegretol®) (10). En effet, le Keppra® est un traitement non inducteur non inhibiteur enzymatique, efficace en monothérapie contre les crises partielles et généralisées, et qui n’interfère pas avec les molécules cytotoxiques (70).

La prescription d’un traitement antiépileptique doit respecter plusieurs règles :

• La monothérapie est le traitement de choix (en cas de crise survenant sous traitement ce dernier doit être augmenté par pallier jusqu’à l’arrêt des crises)
• Si la monothérapie n’est pas suffisante, une bithérapie voire une trithérapie peut être instituée. • maladies thromboemboliques

L’ambiance tumoral « pro-thrombogène » représente un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et ce particulièrement en cas de déficit moteur. Les cancers broncho-pulmonaires sont les plus grands pourvoyeurs en raison de leur grande incidence (54). Ainsi, environ 7,3 à 13,6 % de ces patients vont présenter une complication thromboembolique (67, 27). La meilleure prophylaxie antithrombotique périopératoire associe la compression veineuse alternative, les bas de contention et l’utilisation d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM). L’anticoagulation à dose préventive par les HBPM n’est recommandée qu’en période périopératoire et/ou en cas de déficit moteur ou d’alitement prolongé. Le risque de TVP est en effet particulièrement accru sur la période des 2 mois suivant la chirurgie (25, 58). Une dose de 5000 UI par jour peut être débutée 24 h après la chirurgie (15).

Lorsque l’anticoagulation à dose efficace ou curative doit être mise en place pour traiter une TVP, les HBPM doivent également être privilégiées aux traitements anti-vitamine K (AVK) en raison des interactions des AVK avec les traitements cytotoxiques (35). Les HBPM ont de plus montré une meilleure efficacité et une meilleure tolérance que les AVK (71).