VI. Diagnostic

VI.1. Éléments cliniques

La survenue d’une crise d’épilepsie chez l’adulte est souvent le symptôme révélateur d’un gliome infiltrant, dans plus de 80% des gliomes de bas grade, dans près de 40% des gliomes anaplasique et dans près de 20% des glioblastomes (26, 28, 32, 108, 117, 124). Concernant les gliomes infiltrants de bas grade, près de la moitié des patients n’ont eu qu’une seule crise avant la prise en charge oncologique (28, 108). Face à une crise inaugurale, la réalisation d’une imagerie cérébrale permet de diagnostiquer legliome mais parfois, la survenue de crises épileptiques peut précéder l’apparition des anomalies radiologiques (102, 124, 129).

L’épilepsie peut être l’unique symptome ou, à l’inverse, être associée à un tableau d’hypertension intracrânienne et/ou à un déficit neurologique focalisée. La survenue de crises d’épilepsie peut précéder de plusieurs années l’apparition d’autres symptômes, dans le cadre des gliomes infiltrants de bas grade (138). De plus, l’intrication des déficits neurologiques et neuropsychologiques chez ces patients rend difficile l’interprétation d’une symptomatologie épileptique, transitoire par essence (66). Enfin, compte tenu de la fréquence de d’épilepsie chez les patients porteurs d’une tumeur cérébrale, la survenue d’une symptomatologie non expliquée doit systématiquement faire éliminer la possibilité d’une crise épileptique.

Concernant les aspects sémiologiques, peu d’éléments permettent d’orienter vers la nature tumorale d’une crise épileptique. L’expression des crises partielles orientevers une localisation anatomique, sans préjuger de la nature lésionnelle, même le caractère focale de la crise épileptique, un état de mal isolé, et une modification graduelle de la symptomatologie épileptique au cours du temps sont évocatrices d’une cause tumorale (163). En se basant sur l’ancienne terminologie, il est rapporté entre 60 à 95% de crises partielles, dont 50% de crises partielles simples et 50% de crises partielles complexes et entre 35 à 55% de crises généralisées apparentes, dont 10 à 25%de généralisations secondaires (98, 107, 108). Certaines caractéristiques per-critiques sont suggestives d’une cause tumorale : l’aura olfactive, la généralisation secondaire rapide et fréquente, la survenue d’un déficit post-critique (5, 66, 146, 151). L’état de mal épileptique est un mode de révélation possible d’un gliome infiltrant et peut également survenir au cours de l’évolution tumorale. Une tumeur est retrouvée dans 2 à 5 % des états de mal épileptique et la mortalité associée atteint 10 à 20 % descas (100). Des cas de mort soudaine et inatendue liée à l’épilepsie ont également été observés chez des patients porteurs d’un gliome infiltrant (23). En résumé, aucun signe clinique ne peut être considéré comme spécifique d’une origine tumorale.

VI.2. Éléments électrophysiologiques

L’électroencéphalogramme n’a pas d’utilité aujourd’hui pour établir le diagnostic d’un gliome infiltrant. Il reste cependant irremplaçable face à des situations cliniques particulières telles qu’un état de mal épileptique non convulsivant, une encéphalopathie, l’éventuelle intrication avec des manifestations non épileptiques, le suivi thérapeutique d’une épilepsie difficile à contrôler ou en cas d’aggravation inexpliquée.

Les manifestations inter-critiques liées à un gliome infiltrant ne se manifestent que peu à l’électroencéphalogramme de surface et certaines activités spécifiques, comme le silence électrique, sont recouvertes par les autres activités de voisinage (115). Des études historiques rapportent des anomalies électrophysiologiques évocatrices d’un processus lésionnel dans plus de 70% des cas, des anomalies pathologiques non spécifiques d’un processus lésionnel dans 10 % des cas, des anomalies non significatives dans près de 15% des cas et un tracé normal dans moins de 5% des cas (56). Les activités mises en évidences sont imparfaitement localisatrices du gliome (63, 113, 115), les anomalies électriques pouvant varier en fréquence et en intensité en fonction de la topographie lésionnelle, de la profondeur, de la taille, de la malignité et de l’hypertension intracrânienne associée (9).

Il n’existe pas de patron pathognomonique électrophysiologique de l’infiltration tumorale d’un gliome infiltrant (96, 113). A l’électroencéphalogramme de surface, l’atteinte la plus caractéristique d’une origine tumorale est un secteur spatialement limité comprenant des anomalies lentes Delta polymorphes qui sous-entendent l’existence d’une cellularité importante et d’une déafférentation partielle du néocortex (57, 85, 113). Deux tiers despatients ne présentant pas de symptomatologie épileptique présentent tout de même des anomalies électriques à l’électroencéphalogramme de surface (85). De plus, les anomalies électrophysiologiques se modifient dans le temps, suivant la progression tumorale (31).

En stéréoélectroencéphalographie, il existe une très bonne corrélation entre les enregistrements électriques et le tissu enregistré (51, 96, 113) : 1) augmentation des rythmes lents et diminution des rythmes rapides en cas d’hypercellularité ; 2) ondes lentes monomorphes de haut voltage avec activité de fond préservée ou tracé normal en cas d’œdème ; 3) ondes lentes Delta polymorphes ou monomorphes abondantes et de plus haut voltage dans le cortex péri-tumoral ; 4) activité lente de bas voltage à type de Delta polymorphe moins abondante avec quelques activités rapides dans l’infiltration tumorale moyenne ; 5) activité lente de bas voltage à type de Delta polymorphe dans l’infiltration tumorale massive ; 6) silence électrique dans le tissu tumoral ; 7) microvoltage en cas de kyste ; 8) anomalies identiques au tissu tumoral avec une excellente transmission des graphoéléments et la présence d’artéfacts pléthysmographiques en cas de nécrose tumorale.

VI.3. Impact pronostique de l’épilepsie associée aux gliomes infiltrants

La présence d’une épilepsie lors du diagnostic est un facteur de bon pronostic pour la survie globale les gliomes infiltrants, quel que soit le grade histopathologique (6, 32, 83, 93, 108, 134). Une étude récente portant sur 1509 gliomes infiltrants de bas grade montre que la présence de crises épileptiques au diagnostic est un prédicteur indépendant de la survie globale, celle-ci étant en moyenne de 92 mois en cas de crises épileptiques contre 51 mois en l’absence de crises (108).

L’impact pronostique de la présence d’une épilepsie sur la transformation maligne des gliomes infiltrants de bas grade est moins documenté. Une étude rapporte une absence d’impact des crises d’épilepsie sur la transformation maligne sur une série de 191 gliomes infiltrants de bas grade (25) mais une étude récente portant sur 1509 gliomes infiltrants de bas grade montre que la présence de crises épileptiques au diagnostic est un prédicteur indépendant de la survie dans transformation maligne, celle-ci survenantaprès un délai moyen de 55 mois en cas de crises contre 28 mois en l’absence de crises (108).

VII. Traitements

VII.1. Absence d’intérêt à la prophylaxie

L’American Academy of Neurology a publié des recommandations concernant le traitement prophylactiquedes épilepsies tumorales (54). Il n’y a pas d’indication à instaurer un médicament anti-épileptique en prophylaxie primaire chez les patients porteurs d’une tumeur cérébrale n’ayant jamais présenté de crise épileptique du fait de l’absence de bénéfice anti-épileptique et de la survenue d’effet indésirables (54, 136). Malgré la démonstration répétée de sa non utilité, la prophylaxie anti-épileptique est une habitude qui reste répandue chez les patients porteurs d’un gliome infiltrant (66, 70, 90).

En péri-opératoire, le traitement prophylactique n’est pas systématiquement recommandé et, s’il est instauré, il doit être stoppé après la première semaine post-opératoire (54). Le traitement prophylactique post-opératoire peut être prolongé, au cas par cas, en fonction de certaines situations à risque épileptique comme la radiothérapie (120) ou la dépose per-opératoire d’implants de carmustine (127).

VII.2. Choix du médicament anti-épileptique

Du fait du très haut risque de récidive de crise, il est licite d’instaurer un médicament anti-épileptique dès la première crise épileptique chez un patient adulte porteur d’un gliome infiltrant supra-tentoriel.

Les médicaments anti-épileptiques les plus anciens, notamment la carbamazépine, la phénytoine et le valproate ont démontré leur efficacité dans des études contrôlées contre placebo (55). Dans le choix des médicaments anti-épileptiques en première intention face à une épilepsie partielle symptomatique, toute étiologie confondue, la lamotrigine semble supérieure à la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la gabapentine et le topiramate dans une étude prospective randomisée (86). Les nouvelles médications, dont la gabapentine, le lacosamide, la lamotrigine, l’oxcarbazépine et le topiramate ont montré leur équivalence par rapportà la carbamazépine, à la phénytoine et au valproate (160). Le lévétiracétam semble avoir la même efficacité que la carbamazépine (21). Peu d’études ont testé l’efficacité des médicaments anti-épileptiques de nouvelles générations chez les patients porteursd’une tumeur cérébrale. Des résultats encourageants ont été mis en évidence mais ils doivent être confortés par des études complémentaires : près de 50% de patients libres de crises pour le prégabalin (103), le topiramate (89), la gabapentine (114), prèsde 80% de patients répondeurs avec le zonisamide en association, près de 60% de patients libres de crises avec l’oxcarbazepine (89), 66% de réduction de la fréquence des crises avec le lacosamide en association, avec une efficacité similaire en associationavec le Lévetiracétam, des médicaments anti-épileptiques inducteurs enzymatiques ou des médicaments anti-épileptiques non enzymatiques et avec une bonne tolérance (88, 128).

Le lévétiracétam est le médicament anti-épileptique de nouvelle génération probablement le plus étudié dans le cadre de l’épilepsie tumorale. Il a montré son efficacité et sa tolérance en réduisant la fréquence des crises de plus de 50% dans 70 à 90% des cas (89, 121, 145). Une étude prospective a montré l’efficacité et la tolérance dulévétirécétam en traitement de première intention pour les tumeurs cérébrales, offrant 100% de patients libres de crises en pré-opératoire, 88% en post-opératoire immédiat et 84% à un mois post-opératoire tout en préservant la qualité de vie (8). En péri-opératoire, il permettrait de réduire les crises épileptiques post-opératoires entre 2,6 à 10% (8). Le lévétiracétam a montré une efficacité similaire à celle de la phénytoïne dans deux études rétrospectives (91, 92) et dans une étude prospective (81), permettant de changer en post-opératoire la phénytoïne pour le lévétiracétam. Il a été mis en évidence de moindres effets indésirables et une moindre nécessité d’adaptation thérapeutique (91). Une étude de cohorte a étudié l’efficacité du lévétiracétam et duvalproate en monothérapie et en association chez des patients porteurs d’une tumeur cébérale : 52% des patients étaient libres de crises sous valproate, 31% sous lévétiracétam, 59% sous l’association valproate et lévétiracétam et 29% sous une autre médication (18).

VII.3. Majoration des effets indésirables

Les effets indésirables des médicaments anti-épileptiques sont plus fréquents chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales que dans lapopulation générale (54, 146). Notamment, les troubles cognitifs sont un problème central chez ces patients (37). Leurs origines sont multi-factorielles et intriquées : la lésion elle-même, les crises épileptiques, les médicaments anti-épileptiques et lestraitements oncologiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) (36, 138). La prise de médicaments anti-épileptiques est en soi un facteur d’altération cognitive (74, 144). Il a été démontré chez les patients porteurs d’un gliome infiltrant de bas grade que la prise de médicaments anti-épileptiques engendrait spécifiquement des troubles cognitifs (74), aussi bien chez les patients présentant des crises épileptiques que chez ceux libres de crise. De plus, la survenue de crises épileptiques altère la cognition (94). Le lévétirécétam n’altère pas et, à l’inverse, semble améliorer les performances de mémoire verbale, tout comme le valproate, dans une cohorte de patients porteurs d’un gliome malin par rapport aux patients ne prenant pas de médicaments anti-épileptiques (36).

VII.4. Interactions médicamenteuses

Les interactions entre les médicaments anti-épileptiques et les différents traitements administrés pour la prise en charge du gliome infiltrant peuvent entraîner une diminution de l’effet anti-tumoral et de l’effet anti-épileptique des traitements administrés et elles doivent donc être prise en compte.

De nombreux médicaments anti-épileptiques sont des inducteurs enzymatiques : phénobarbital, primidone, carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine, topiramate. Ils interagissent avec des complexes enzymatiques (cytochromes P450 (iso-enzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4), époxide hydrolase, uridine diphosphate glucuronyl transférase) accélérant ainsi le métabolisme et diminuant ainsi la concentration plasmatique d’agents pharmacologiques empruntant ces voies enzymatiques (146). Ils peuvent ainsi réduire l’efficacité des corticoïdes et de certaines chimiothérapies (nitrosourées (BCNU, CCNU), taxanes, paclitaxel, cyclophosphamide, doxorubicine, methotrexate, étoposide, irinotécan, adriamycine) pouvant en théorie réduire la survie et empêcher l’inclusion dans la plupart des essais thérapeutiques (119, 149, 150). Les médicaments anti-épileptiques inhibiteurs enzymatiques avec, en première ligne, le valproate, peuvent ralentir la dégradation hépatique via différents systèmes enzymatiques (UDP-glucuronosyltransférases, glucuronidases, époxide hydrolases, cytochromes P450 (iso-enzymes CYP 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)) et augmenter la concentration plasmatique d’agents pharmacologiques. Ainsi, le valproate peut potentialiser l’effet de chimiothérapies administrées en parallèle, voire augmenter leur toxicité (nitrosourées seules ou en association avec le cisplatine et l’étoposide, procarbazine) (10). Les médicaments anti-épileptiques de nouvelles générations (gabapentine, lévétiracétam, prégabalin) n’influencent pas ces complexes enzymatiques et ne retentissent pas sur les chimiothérapies (149).

De la même façon, de nombreuses chimiothérapies peuvent induire le complexe enzymatique ducytochrome P450. Ainsi, le cisplatine, la vincristine, l’adriamycine et la doxorubicine peuvent réduire l’efficacité de la carbamazépine et de la phénytoïne (58). Le méthotrexate, le cisplatine et la doxorubicine peuvent réduire la concentration plasmatique du valproate (54). La doxorubicine et le cisplatine peuvent réduire la concentration plasmatique du valproate et de la carbamazépine (99). D’autre part, les effets indésirables et toxiques des médicaments anti-épileptiques peuvent être majorés par les chimiothérapies. La toxicité du valproate est augmentée par les nitrosourées et le cisplatine (16). La toxicité de la phénytoïne est augmentée par les fluoropyrimidines (53). D’autre part, la toxicité médullaire des chimiothérapies, et notamment celle du témozolomide, doit être prise en compte lors de la prise de médicaments anti-épileptiques induisant eux-même des troubles de l’hémogramme, tels que le valproate et la carbamazépine (149). Le valproate augmente le risque de thrombopénie lors du traitement adjuvant par témozolomide pour les glioblastomes (135).

Concernant les traitements symptomatiques administrés aux patients porteurs d’une tumeur cérébrale, la phénytoïne et le phénobarbital réduisent la demi-vie plasmatique de la déxaméthasone et de la prednisone. De plus, une diminution de la concentration de phénytoïne peut s’observer en cas de prise de corticoïdes dont l’arrêt peut entrainer une augmentation de la concentration en phénytoïne jusqu’au seuil toxique. D’autre part, la phénytoïne réduit in vitro la synthèse de protoporphyrine 9 à partir de l’acide 5-aminolévulinique et pourrait réduire la fluorescence induite, gênant la résection chirurgicale des gliomes malins guidée par la fluorescence per-opératoire (64, 141). A l’inverse, le lévétirécétam nesemble pas modifier la synthèse de protoporphyrine 9 à partir de l’acide 5-aminolévulinique (64). Le valproate peut également interférer sur les héparines et augmenter leur effet anti-coagulant, pouvant ainsi favoriser des saignements intra-tumoraux spontanés (162). Concernant la contraception, la prise de contraceptifs oraux n’augmente pas la fréquence des crises mais leur efficacité peut être limitée par certains médicaments anti-épileptiques (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, felbamate, primidone) (50). A l’inverse, les contraceptifs oraux peuvent réduire la concentration plasmatique de lamotrigine et il n’y a pas d’interaction significative avec le valproate. Ainsi, l’habitude est de privilégier une contraception mécanique par dispositif implantable intra-utérin.

VII.5. Action anti-tumorale des anti-épileptiques

Le valproate possède des propriétés anti-tumorales par sa capacité à inhiber les histones désacétylases et d’autres kinases (75), ce qui affecte la transcription génique etmodule l’expression de facteurs de transcription, conduisant à la la mort cellulaire apoptotique des cellules tumorales gliale (10, 30, 46, 49). Le topiramate et le lévétiracétam peuvent également inhiber les histones désacétylases (46). De plus, le valproate semble capable d’empêcher la formation de protéines de résistance multidrogue. Enfin, le valproate peut agir contre l’action pro-tumorale du glutamate en facilitant sa recapture et réduisant la concentration extracellulaire en glutamate (12, 13, 59, 165, 168). L’effet anti-tumoral du valproate n’est pas clairement établi en pratique clinique (71, 146). Il est montré un gain de survie de 3 mois avec l’emploi du valproate dans une population de glioblastomes, sans que puisse être distingué l’effet anti-tumoral direct du valproate ou celui indirect de la potentialisation de la chimiothérapie par son effet inhibiteur enzymatique (104). Une étude récente, se basant sur la cohorte prospective de glioblastomes de l’étude ayant établi l’intérêt du schéma de Stupp en traitement adjuvant (142) montre un gain significatif de survie pour les patients traités par le valproate (17 mois) par rapport à ceux traités par un médicament anti-épileptique inducteur enzymatique (14 mois) et par rapport à ceux sans médicament anti-épileptique (14 mois) (155). Une autre étude portant sur 210 cas de glioblastomes montre que, indépendamment de la valeur pronostique de l’existence de crises épileptiques, la prise de valproate améliore la survie globale (60).

Le lévétiracétam est capable d’inhiber l’activité de l’O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT), qui est une enzyme de réparation de l’ADN dont l’action réduit l’efficacité des chimiothérapies par agents alkylants (15, 65). L’inactivation du gène de MGMT réduit la réparation des lésions chimio-induites et permet une efficacité accrue des chimiothérapies. Le lévétiracétam agit en facilitant l’action anti-transcriptionnelle de p53 sur MGMT via le complexe enzymatique mSin3A/HDAC1 des histones désacétylases. Le lévétiracétam augmente la transcription de HDAC1 et active le complexe mSin3A/HDAC1, lequel se fixe sur la région promotrice de MGMT et inhibe sa transcription (97). Par ailleurs, le lévétiracétam possède des propriétés anti-émétiques, par un mécanisme d’action non connu(79).

Le bumétanide a été proposé comme médicament anti-épileptique d’appoint par ses effets sur l’homéostasie du chlore (68). Il est suggéré par des études expérimentales que l’association de bumétanide au traitement par témozolomide pourait accélérer l’apoptose induite par le témozolomide en bloquant les flux-hydroélectrolytiques par inhibition d’un co-transporteur neuronal du chlore, NKCC1 (2, 110).

VII.6. Action anti-épileptique des traitements oncologiques

Les effets anti-épileptiques des traitementsoncologiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) sont à prendre en compte dans la prise en charge de l’épilepsie associée aux gliomes infiltrants selon une double approche oncologique et fonctionnelle épileptologique (66, 139). Les études analysantles effets anti-épileptiques des différents traitements oncologiques sont presque exclusivement dédiées aux gliomes infiltrants de bas grade.

VII.6.1. Corticoïdes

Les corticoïdes peuvent agir en tant qu’anti-épileptique, par le biais du renfort de la signalisation GABAergique (159) mais également par leur action régulatrice de la microglie activée (42).

VII.6.2. Chirurgie

L’exérèse chirurgicale améliore le contrôle épileptique post-opératoire, quels que soient le sous-type et le grade histopathologiques et quel que soit la localisation tumorale, avec 69 à 100% des patients libres de crises en post-opératoire (20, 22, 28, 45, 84, 98, 108, 125, 138, 146, 163, 166). Une analyse systématique de la littérature concernant l’effet anti-épileptique de la chirurgiede résection sur les gliomes infiltrants de bas grade (773 patients, 20 études) montre que l’étendue de la résection chirurgicale, le contrôle pré-opératoire des crises épileptiques et une durée d’évolution des crises inférieure à un an sont des facteursindépendants prédictifs du bon contrôle post-opératoire des crises (45). Ces résultats ont été reproduits dans une étude récente comportant 1509 gliomes infiltrants de bas gradequi montre également que le contrôle épileptique est plus facilement obtenu lorsque le traitement oncologique comprend une exérèse chirurgicale subtotale ou totale (Figure 1) (108). L’effet anti-épileptique de la chirurgie est directement lié à l’étendue de l’exérèse chirurgicale, le caractère complet de l’exérèse étant un facteur prédictif majeur du contrôle épileptique post-opératoire (28, 108). A titre d’exemple, 44% des patients présentaient une épilepsie non controlée après traitement oncologique sans exérèse, 40% après une exérèse partielle, 32% après une exérèse subtotale et 16% après une exérèse totale dans une étude récente comportant 1509 gliomes infiltrants de bas grade (Figure 1) (108). Il est également montré qu’une résection supplémentaire des structures adjacentes potentiellement épileptogènes, dont la formation hippocampique, augmente le contrôle épileptique (36, 43, 52). La durée d’évolution de l’épilepsie avant traitement la chirurgie influence le contrôle épileptique post-opératoire des gliomes infiltrants de bas grade, un meilleur contrôle des crises d’épilepsie étant obtenu avec une chirurgie précoce (1, 22, 28, 43, 108, 138). A titre d’exemple, 46% des patients présentent une épilepsie non controlée après traitement oncologique si la durée d’évolution de l’épilepsie avant traitement est supérieure à un an contre 36% si la durée d’évolution est plus courte (108). Ce constat plaide pour une chirurgie précoce pour améliorer le pronostic épileptique en sus du pronostic oncologique. L’existence de crises épileptiques partielles simples, le non-contrôle des crises en pré-opératoire, l’existence d’un déficit moteur, l’existence d’un coefficient de prolifération élevé et la localisation tumorale en région centrale, insulaire ou pariétale sont des paramètres associés au mauvais contrôle épileptique post-opératoire pour les gliomes infiltrants de bas grade (28, 43, 69, 70, 93, 108, 122, 130, 163). Il n’a pas été mis en évidence d’effet de l’âge, des caractéristiques tumorales à l’imagerie, du sous-type histopathologique, de l’administration de chimiothérapie ou de radiothérapieet de l’électrocorticographie per-opératoire sur le contrôle épileptique post-opératoire (28, 43, 45, 70, 108, 125, 138). Il peut également être utile de ré-opérer les patients porteurs d’un gliome infiltrant de bas grade pour améliorer leur contrôle épileptique (84, 87, 138). Une étude portant sur 19 cas localisés en zone fonctionnelle a montré que la ré-intervention, outre l’impact oncologique, améliorait le contrôle épileptique avec une réduction de la fréquence des crises dans 82% des cas, dont 53% despatients libres de crise (87).

Concernant les gliomes malins, une seule étude a analysé l’effet anti-épileptique de la résection chirurgicale. Sur une série de 648 patients, parmi les patients ayant une épilepsie contrôlée en pré-opératoire, 77% étaient libres de crises et 12% présentaient une réduction de la fréquence des crises à un an post-opératoire (26). Parmi les patients ayant une épilepsie non contrôlée en pré-opératoire, 56% étaient libres de crises et 13% présentaient une réduction de la fréquence des crises à un an post-opératoire (26). L’état général altéré, le non-contrôle des crises en pré-opératoire et la localisation pariétale sont des paramètres associés au mauvais contrôle épileptique post-opératoire pour les gliomes malins (26). A l’inverse des gliomes infiltrants de bas grade, il n’existe pas d’étude montrant l’impact de l’extension tumorale sur le pronostic épileptique des gliomes malins (26, 44).

L’électrocorticographie per-opératoire a été proposée pour optimiser le contrôle épileptique chez les patients porteurs d’une épilepsie pharmacorésistante en lien avec un gliome infiltrant (11). Les séries rapportées montrent des résultats contradictoires et ne permettent pas de conclure à l’utilité formelle de cette technique (43, 45, 125). Ilconvient cependant de préciser que les cas où l’électrocorticographie a été utilisée étaient généralement associés à une épilepsie pharmacorésistante, constituant un biais de distribution.

VII.6.3. Radiothérapie

L’effet anti-épileptique de la radiothérapie, s’il est reconnu en pratique clinique, n’est pas étayé par une littérature abondante (125).

La radiothérapie interstitielle par voie stéréotaxique, technique historique qui n’est plus utilisée en routine aujourd’hui pour le traitement des gliomes infiltrants, a un effet anti-épileptique certain. Après radiothérapie interstitielle, 40% des patients sont libres de crise et près de 50% des patients ont une réduction de la fréquence des crises sur deux séries de 15 et 80 gliomes infiltrants de bas grade (123, 153).

Concernant les modalités actuelles de radiothérapie sur lesgliomes infiltrants de bas grade, une étude non publiée et présentée au sixième congrès de l’European Association for Neuro-Oncology en 2005, portant sur 25 cas, a montré une réduction dela fréquence des crises dans 76% des cas, dont 8% de patients libres de crises, sans lien entre le contrôle épileptique et la réponse radiologique à la radiothérapie (139). Il a également été rapporté que la résection chirurgicale associée à la radiothérapie améliore le contrôle épileptique sur une série de 34 cas (158). L’effet de la radiothérapie sur les crises d’épilepsie pharmacorésistantes a été récemment étudié sur une série de 43 patients porteurs d’un gliome infiltrant (33 grades II, 10 grades III)(126). A 3 mois et à 12 mois après radiothérapie, une diminution de la fréquence des crises de plus de 50% a été observée dans près de 75% des cas. A un an, près de 35% des patients étaient libres de crise (126). Même si l’épilepsie répondait rapidement àla radiothérapie, avant toute modification de l’imagerie, un meilleur contrôle des crises a été obtenu lorsqu’une diminution du volume tumoral était observée sur le suivi IRM (111, 126). Concernant l’impact du délai de la radiothérapie sur son efficacitéanti-épileptique, un meilleur contrôle épileptique est obtenu avec une irradiation précoce (75%) par rapport à une irradiation tardive (60%) (147). A l’inverse, il n’a pas été retrouvé d’augmentation du contrôle épileptique avec de fortes doses (59,4 Gy) par rapport à de plus faibles doses (45 Gy) (72, 73). Cette donnée rejoint l’impression générale que l’application précoce d’un traitement oncologique, quel qu’il soit, améliore le contrôle épileptique.

Il existe beaucoup moins de données étudiant l’effetanti-épileptique de la radiothérapie chez des patients porteurs d’un gliome malin. Une étude rapporte 7 cas traités par radiothérapie pour lesquels un contrôle des crises est obtenu dans 56% des cas et une réduction de la fréquence des crises de plus de 75% dans tous les autres cas (27).

VII.6.4. Chimiothérapie

L’effet anti-épileptique des chimiothérapies a surtout été étudié sur les gliomes infiltrants de bas grade. Bien plus que le contrôle des crises, la réduction de la fréquence des crises d’épilepsie,et notamment la réduction des généralisations secondaires, est le gain thérapeutique le plus souvent obtenu par l’application de chimiothérapie (66, 125, 152).

Le témozolomide peut permettre une réduction de la fréquence des crises épileptiques chez 50 à60% des patients dont 20 à 40% peuvent être libres de crise (17, 101, 105, 125). Ainsi, dans une étude portant sur 39 cas, le témozolomide en association avec les médicaments anti-épileptiques réduit la fréquence des crises de plus de 50% dans 60% des casalors qu’en l’absence de traitement oncologique, les médicaments anti-épileptiques seuls réduisent la fréquence des crises de plus de 50% dans 13% des cas seulement (134). Une diminution significative de la fréquence des crises a été observée après une moyenne de sept cycles de témozolomide (134). Sur une série de 46 gliomes infiltrants de bas grade insulaires, 30% des patients présentaient une amélioration de leur statut épileptique sous le seul traitement par médicaments anti-épileptiques alors que les 22 patients traités par témozolomide en première ligne présentaient une réduction de la fréquence des crises épileptiques, dont 14% de patients libres de crise (84). D’autre part, les 26 patients opérés présentaient une réduction de la fréquence des crisesépileptiques après administration de témozolomide (84). Une série récente de 19 gliomes infiltrants de bas grade bénéficiant d’une chimiothérapie néo-adjuvante par témozolomide retrouve une réduction de la fréquence des crises d’épilepsie dans 90% des cas,dont 50% de patients libres de crises (14). Une fois ces patients opérés, une réduction de la fréquence des crises d’épilepsie était obtenue dans 100% des cas, dont 70% de patients libres de crise (14). Ces résultats très encourageants, issus de la même équipe, montrent un intérêt synergique d’associer le témozolomide avec l’exérèse chirurgicale pour améliorer le pronostic épileptique, en sus du pronostic oncologique. L’amélioration des crises sous chimiothérapie est indépendante de la présence d’une co-délétion 1p19q (125).

Concernant le PCV, une réduction de la fréquence des crises épileptiques peut survenir jusque dans 100% des patients dont jusqu’à 60% peuvent être libres de crise (48). Dans une série de 33 oligodendrogliomes de bas grade, le PCV a permis un contrôle total des crises dans 31% et une réduction de la fréquence des crises dans 53% (78).

Les chimiothérapies par PCV et Témozolomide représentent donc une option thérapeutique pour les gliomes infiltrants de bas grade, non seulement pour les patients avec une récidive après chirurgie et/ou radiothérapie mais également en tant que traitement adjuvant en première intention en post-opératoire, afin de limiter les risques de neuro-toxicité de la radiothérapie précoce et d’améliorer le contrôle des crises dans les cas d’épilepsie rebelle, et ce, quel que soit le statut moléculaire (139).

VII.6.5. Effet pro-épileptique des traitements oncologiques

Les traitements oncologiques peuvent engendrer, de façon transitoire, une recrudescence des crises d’épilepsie, qu’il convient de ne pas méconnaître. L’exérèse chirurgicale et la radiothérapie sont pourvoyeuses d’une épilepsie précoce et transitoire alors qu’il n’y a pas de majoration des crises rapportées avec la chimiothérapie.

Après exérèse chirurgicale, lerisque de crise d’épilepsie est estimé entre 8 à 25% dans la première semaine post-opératoire (8, 85, 127, 149, 161). Dans le cas particulier du dépôt per-opératoire d’implants de carmustine pour le traitement des gliomes malins, une recrudescence des crises épileptiques a été observée en post-opératoire dans 33 et 38% des cas dans deux études prospectives (19, 157). Ces résultats sont à pondérer du fait d’une augmentation similaire du risque épileptique en post-opératoire dans les groupes placebo. Une récente étude de cohorte de 55 gliomes malins a retrouvé une survenue de crises post-opératoire dans 9% des cas, malgré une couverture anti-épileptique, et principalement dans la première semaine post-opératoire, en accord avec les constats d’une revue sur cethème (118, 127). Le risque épileptique en lien avec la dépose per-opératoire d’implants de carmustine est lié à la présence d’une épilepsie pré-opératoire. La prophylaxie anti-épileptique doit être adaptée en conséquence.

La survenue de crises d’épilepsie au cours de la radiothérapie ou dans ses suites immédiates est décrite. La fréquence de survenue est variable selon les séries, de 3,3% à 21,4% (7, 156). Il n’a par ailleurs pas été mis en évidence de modifications électroencéphalographiques significatives au décours de la radiothérapie. Le traitement anti-épileptique prophylactique post-opératoire peut ainsi être prolongé, au cas par cas, durant la période de radiothérapie (120).

VII.7. Aspects pratiques de la gestion des anti-épileptiques

La gestion del’épilepsie est un problème quotidien des patients porteurs d’un gliome infiltrant. Elle ne doit pas se limiter à une vision épileptologique mais elle doit également intégrer le risque oncologique global, dans une approche neuro-oncologique fonctionnelle(22, 39). Pour guider cette prise en charge, il n’existe pas d’étude prospective de phase III à large échelle (149), il n’existe pas de référentiel dédié et aucun marqueur clinique, radiologique ou moléculaire n’est disponible. D’ailleurs, si l’on extrapole les référentiels des épilepsies partielles symptomatiques, on se rend compte alors que ceux-ci varient : l’International League Against Epilepsy recommande l’utilisation de la phénytoïne et de la carbamazépine en première intention, l’American Academy ofNeurology n’exprime pas de préférence entre médicaments anti-épileptiques de première et seconde génération et le National Institute for Health and Clinical Excellence du Royaume-Uni recommande l’utilisation des médicaments anti-épileptiques de première génération en première intention (36).

VII.7.1. Instauration d’un médicament anti-épileptique

Il est recommandé de débuter une monothérapie dès la première crise épileptique chez les patients porteurs d’un gliome infiltrant (139). Il est démontré qu’un traitement immédiat augmente le délai avant une seconde crise éventuelle et avant une crise généralisée par rapport à un traitement retardé, sans grever la qualité de vie et sans complications sérieuses (86).

Il n’y a pas de consensus concernant le choix du médicament anti-épileptique. Les interactions entre les médicaments anti-épileptiques, les chimiothérapies, les corticoïdes et les autres traitements administrés doivent être prises en compte. Les médicaments anti-épileptiques doivent être adaptés à l’échelon individuel en fonction du type de crises, des co-médications, des co-morbidités et de la tolérance du patient (139). Les études suggèrent que les nouveaux médicaments anti-épileptiques sont aussi efficaces que les plus anciens et peuvent présenter moinsd’effets secondaires, mais le niveau de preuve reste faible (86).

De nombreux experts proposent le lévétiracétam en monothérapie de première intention pour le traitement de l’épilepsie tumorale (18, 44, 148, 149). Ce choix est motivé par les caractéristiques du lévétiracétam : 1) absence d’interaction médicamenteuse significative, notamment avec la corticothérapie ; 2) introduction aisée et montée de dose rapide ; 3) bon rapport efficacité/tolérance en neurooncologie par rapport aux autres médicaments anti-épileptiques (8, 149) ; 4) mécanisme d’action original, qui en fait un candidat idéal pour les associations synergiques avec d’autres médicaments anti-épileptiques (149) ; 5) existence d’une forme intra-veineuse (8) ; 6) propriétés anti-émétiques (79) ; 7)existence d’un lien entre l’efficacité du lévétiracétam et l’expression de la protéine de vésicule synaptique SV2A pouvant permettre de déterminer l’efficacité attendue du lévétiracétam à l’échelon individuel (35) ; 8) existence de propriétés anti-tumorales propres (15) ; 9) absence d’interaction avec les protéines de résistance multidrogues, le rendant particulièrement utile en cas de pharmacorésistance (149). Il est démontré que le changement d’un premier médicament anti-épileptique pour le lévétiracétamest bien toléré (81, 154, 165) alors que le passage du lévétiracétam dans sa forme originale vers une forme générique est responsable d’une recrudescence des crises épileptiques (3).

Le valproate, la lamotrigine et le topiramate restent également des molécules de choix en monothérapie de première intention (146). A l’inverse, la carbamazépine, qui est le médicament anti-épileptique de première intention dans les épilepsies partielles, doit être utilisée avec prudence en cas de chimiothérapie du fait de soneffet inducteur enzymatique et du fait de son risque de myelo-suppression qui pourrait s’additionner à celui de la chimiothérapie (150).

Il n’existe pas de consensus en cas d’échec de la monothérapie proposée en première intention. Il est proposé d’adjoindre une seconde molécule plutôt que de changer de monothérapie (44, 146). Le valproate est la première molécule à proposer en association avec le lévétiracétam (149). La gestion se fait ensuite au cas par cas, en fonction du contrôle épileptique et de latolérance des médicaments anti-épileptiques.

VII.7.2. L’arrêt des médicaments anti-épileptiques

L’arrêt des médicaments anti-épileptiques, qui est conditionné par le contrôle épileptique, est dépendant directement de la qualité de la résection chirurgicale, du contrôle de la maladie oncologique et du grade histopathologique du gliome (43). Il n’y a pas non plus de consensus et la décision doit se faire au cas par cas, en fonction des souhaits et du mode de vie de chaque patient, en mettant en balance le bénéfice de l’arrêt contre le risque de récidive des crises (22). La décroissance se doit d’être progressive sur une durée de 3 à 6 mois. Il doit être pris en compte l’espérance de vie du patient et le risque de récidive des crises épileptiques qui est en lien direct avec le risque de récidive tumorale (146). Ainsi, les médicaments anti-épileptiques sont habituellement stoppés après un traitement oncologique efficace en cas de gliome infiltrant de bas grade mais ils sont généralement poursuivis en cas de gliome malin (38).

VII.7.3. Etat de mal épileptique en contexte tumoral

C’est une urgence médicale. Son traitement est standardisé et il doit commencer par une benzodiazépine par voie intraveineuse, dont l’administration peut être répétée après 5 minutes. Lors d’un état de mal réfractaire aux benzodiazépines, la phénytoine ou le valproate peuvent être utilisés par voie intraveineuse. En cas de résistance dans cadre d’un état de mal tonico-clonique, les drogues anesthésiques barbituriques, propofol ou midazolampeuvent être employées. En cas d’état de mal partiel, les recommandations plaident en faveur de l’administration intraveineuse de lévétiracétam ou de valproate avant l’utilisation des drogues d’anesthésie.

VII.7.4. Fin de vie

La fin de vie des patientsporteurs d’un gliome infiltrant nécessite d’adapter les médicaments anti-épileptiques. En raison de l’installation d’une dysphagie dans plus de 70% des cas et de nausées avec vomissement dans 20% des cas (137), une préférence doit être donnée aux médicaments anti-épileptiques ayant une possibilité d’administration parentérale. Il est recommandé de préférer la voie intraveineuse en milieu hospitalier et les voies intra-musculaire, intra-rectale ou sous-cutanée pour les patients à domicile (106, 137).