Glioblastomes

, par  Fabien ALMAIRAC, Philippe Paquis , popularité : 3%
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V. Traitements

*1. Chirurgie

a. Principes

La chirurgie est l’élément clé de la prise en charge, que ce soit dans le cadre d’une exérèse ou d’une biopsie (recommandations EANO [139]). L’intérêt de la résection chirurgicale d’un glioblastome a longtemps été débattu en l’absence d’étude prospective randomisée (niveau de preuve grade A), difficiles à concevoir pour des raisons éthiques évidentes. Cependant, dans une étude randomisée Finlandaise avec de petits effectifs [137], comparant la biopsie à l’exérèse chirurgicale chez des patients de plus de 65 ans, la médiane de survie était de 171 jours dans le groupe résection, contre 85 dans le groupe biopsie (p=0,035). Ces résultats sont concordants avec 2 autres études randomisées dont ce n’était pas l’objectif principal [125-126] et de nombreuses autres non randomisées (pour revue [106]).

b. Biopsie

La biopsie ne doit être pratiquée qu’en cas de non-opérabilité : état général et/ou co-morbidités contre-indiquant une exérèse, doute avec une tumeur « non chirurgicale » (lymphome, lésion inflammatoire), tumeur non réséquable en raison de son caractère trop diffus (bi-hémisphérique, gliomatose), de l’atteinte des noyaux gris centraux, du tronc cérébral, de l’espace perforé antérieur...
Elle doit répondre à certaines règles : tissu analysable (non altéré), en quantité suffisante (nombreuses analyses effectuées), et suffisamment représentatif de la tumeur (prise de contraste). Différentes techniques peuvent être utilisées, en fonction des habitudes de l’opérateur, du matériel disponible, de la localisation tumorale (superficielle vs. profonde). On distingue les biopsies à ciel ouvert, et les biopsies stéréotaxiques avec ou sans cadre. Plusieurs études rétrospectives ont démontré que le taux de complications était de 8 à 12%, avec 2 à 6% de déficit neurologique permanent, et 1 à 4% d’hémorragie symptomatique, et un taux de mortalité global de 1%. Le diagnostic est obtenu dans 80 à 99% des cas, quelle que soit la technique utilisée [31,43,80,118,147].

c. Résection chirurgicale

  • i. étendue de l’exérèse et survie

L’intérêt de l’exérèse chirurgicale pour diminuer l’effet de masse et donc améliorer l’état neurologique est reconnu. Par contre, l’intérêt oncologique d’une exérèse complète est encore débattu. L’exérèse « complète » (ou « gross total resection » dans la littérature anglo-saxonne) d’un glioblastome est actuellement définie par l’absence de prise de contraste résiduelle sur l’IRM post-opératoire immédiate qui doit être réalisée dans les 48 à 72h après la chirurgie (figure 2).

L’impression subjective du chirurgien n’est pas assez fiable [79,84]. De plus, l’infiltration tumorale s’étend au-delà de la prise de contraste et même au-delà de l’hypersignal T2/FLAIR à l’IRM (cf infra). Il est donc illusoire de réséquer l’intégralité des cellules tumorales. Dans la littérature, ce terme est opposé à celui d’exérèse « subtotale » (98% de la prise de contraste) et « partielle » (< 98% de la prise de contraste réséquée). Une autre difficulté vient de la méthode d’évaluation du résidu qui est utilisée dans la plupart des études, basée sur les critères de la RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) qui extrapolent un volume (en 3 dimensions) à partir d’une mesure dans 2 plans de l’espace [140]. Or, la mesure directe du volume avec les outils informatiques usuels a démontré sa supériorité en termes de reproductibilité et de précision [91]. Le « seuil » d’étendue de résection à partir duquel il existe un bénéfice oncologique (survie médiane et survie sans progression) n’est donc pas clairement établi, par exemple il est de 98% pour Lacroix et al. [65], 78% pour Sanai et al. [108], 90% pour Orringer et al. [89], 95% pour Chaichana et al. [25].
La seule étude qui démontre l’intérêt sur la survie globale de la qualité d’exérèse avec un niveau de preuve de grade B [125] est issue des données de l’essai randomisé de Stummer et al. [124]. Le groupe « exérèse complète » avait une médiane de survie de 16,9 mois vs. 11,8 mois pour le groupe « exérèse incomplète ».

  • ii. aides techniques

Concernant les aides techniques à la résection, on peut citer celles qui permettent d’apprécier les « limites » tumorales : neuronavigation, échographie peropératoire, IRM peropératoire, chirurgie en fluorescence avec l’acide 5-aminolevulinique (5-ALA) ; et celle qui permet d’identifier les structures fonctionnelles : la cartographie peropératoire corticale et sous-corticale, en conditions éveillée ou endormie.
- la neuronavigation : le principe est de se servir de l’imagerie préopératoire du patient (IRM 3DT1 injectée le plus souvent) et de l’intégrer dans une station de travail présente lors de l’intervention pour se guider « en temps réel » à l’aide d’un stylet. La limite majeure de cette technique est liée au shift cérébral, conséquence de l’ouverture durale et de la résection parenchymateuse. Dans la seule étude randomisée comparant l’apport de la neuronavigation dans la qualité de l’exérèse chirurgicale, il n’y avait pas de différence significative entre le groupe avec neuronavigation et le groupe sans [145]. Cependant, cette technique est utile essentiellement pour l’abord chirurgical (centrage de la craniotomie), et pour localiser les tumeurs profondes qui n’affleurent pas au cortex.
- l’échographie peropératoire : n’est pas soumise au shift cérébral et est d’une définition au moins aussi bonne que l’IRM [133]. Elle est facile d’utilisation et son coût est faible, permettant d’équiper tous les blocs opératoires (appareil mobile standard). Cependant, elle n’a d’intérêt qu’une fois la surface corticale atteinte, est opérateur dépendant, et est difficilement interprétable au terme de l’exérèse (artefacts). Elle est un excellent outil d’accompagnement de la cartographie cérébrale [36].
- l’IRM peropératoire : elle permet de s’affranchir des limites de la neuronavigation. Une étude randomisée monocentrique a démontré un taux plus important d’exérèse complète dans le groupe « IRM peropératoire » (96%) que dans le groupe « contrôle » (68%, p=0,023), sans résultat significatif sur la survie sans progression (226 vs. 154 jours, p=0,083) [116]. La résection a été poursuivie chez 1/3 des patients du groupe « IRM peropératoire ». Cet outil semble intéressant essentiellement dans les cas où le chirurgien a un doute sur un éventuel reliquat en fin d’exérèse, lorsque celle-ci n’est pas conduite selon des limites fonctionnelles. Cependant, le coût élevé de l’appareil et l’organisation structurelle nécessaire à son utilisation rendent cet outil difficilement accessible à tous les centres.
- l’exérèse guidée par fluorescence : le 5-ALA est un précurseur de l’hémoglobine qui permet la synthèse et l’accumulation de porphyrines fluorescentes dans de nombreuses tumeurs, dont les gliomes malins. Après administration orale 3 heures avant l’intervention, la fluorescence est visualisée en peropératoire à l’aide d’un microscope modifié (lumière et filtre UV). Une étude randomisée multicentrique (270 patients) a démontré un taux plus important d’exérèse complète dans le groupe « 5-ALA » (65%) que dans le groupe contrôle « lumière blanche » (36%, p<0,0001), permettant une augmentation significative de la survie sans progression à 6 mois (41% vs. 21,1%, p=0,0003) [124]. La principale limite de cette technique réside dans le fait que la fluorescence semble intéresser également du tissu tumoral au-delà de la prise de contraste en IRM (zone infiltrante), donc potentiellement fonctionnelle [114]. Il y aurait un taux supérieur de déficits neurologiques postopératoires lié à l’utilisation du 5-ALA [10]. Elle serait donc à utiliser préférentiellement en zones dites « non éloquentes ». Pour limiter le risque de déficit neurologique permanent, certains auteurs suggèrent d’associer à la fluorescence les techniques de cartographie cérébrale [113].
- la cartographie corticale et sous-corticale par stimulation électrique directe (SED) : peut être réalisée en conditions endormie pour cartographier l’aire motrice primaire et le faisceau pyramidal [15,128], ou éveillée pour cartographier les aires et réseaux moteurs modulateurs, sensitifs, sensoriels (voies visuelles), les fonctions « supérieures » comme le langage, la cognition spatiale, la cognition sociale, les fonctions exécutives [5,50,54,131]. Elle a été largement développée dans la chirurgie des gliomes « diffus » de bas grade de malignité [34-35,107]. Le principe est de réséquer le parenchyme concerné par la tumeur selon des limites fonctionnelles (et pas tumorales). Une méta-analyse portant sur plus de 8000 patients opérés d’un gliome (bas et haut grades de malignité) avec ou sans SED a démontré [32] : i) une diminution significative du taux de déficits neurologiques définitifs dans le groupe « SED » (3,4% vs. 8,2%) ; ii) une augmentation significative du taux d’exérèse complète dans le groupe « SED » (75% vs. 58%). Cependant, même si cette technique est le gold standard de la chirurgie des gliomes de bas grade (recommandations EANO [121]), elle est moins facilement réalisable dans la chirurgie des glioblastomes. La population concernée est en moyenne plus âgée, avec des co-morbidités et des troubles neurologiques pouvant empêcher la réalisation des tests peropératoires. De plus la consistance, les adhérences et la vascularisation d’un GBM rend la chirurgie en général plus difficile et plus risquée à proximité des zones fonctionnelles que lors de l’exérèse sous piale d’un gliome diffus de bas grade. Toutefois, chez des patients sélectionnés, elle peut permettre de tendre vers une exérèse « supratotale » (au-delà de la prise de contraste en IRM) en limitant au maximum les risques neurologiques [14,24,105].

  • iii. chimiothérapie in situ En complément de l’exérèse chirurgicale, il est possible de réaliser une chimiothérapie locale in situ avec des implants de carmustine (Gliadel®). En France, le Gliadel® à l’AMM en première intention chez des patients opérés d’un gliome malin de haut grade, et en situation de récidive dans les cas de GBM. Actuellement, il n’existe pas d’essai comparatif randomisé comparant Gliadel® vs. placebo en complément du schéma thérapeutique usuel de radio-chimiothérapie concomitante et adjuvante par témozolomide [126]. Une étude randomisée de phase III comparant Gliadel® vs. placebo en complément d’une radiothérapie standard a démontré une augmentation significative de la survie des patients traités par Gliadel® (13,9 mois vs. 11,6 mois, p=0,03), en intention de traiter [141]. Par contre, lorsque l’analyse était restreinte au sous-groupe des GBM confirmé par l’analyse histologique définitive (n=101), cette différence n’était plus significative (13,5 mois vs. 11,4 mois, p=0,10). De plus, il n’y avait pas de différence de la survie sans progression dans les 2 groupes (5,9 mois). Il y avait plus de complications dans le groupe « Gliadel® » que dans le groupe « placebo » : fuite de LCS (5% vs. 0,8%), et hypertension intracrânienne (9,2% vs. 1,7%). Dans une récente étude rétrospective multicentrique, sur 163 patients opérés d’un GBM (83 nouvellement diagnostiqués, 80 en récidive), la moitié des patients opérés une première fois ont eu l’association Gliadel®, radio-chimiothérapie par témozolomide [81]. La médiane de survie dans ce groupe était de 17 mois, soit 6 semaines de plus que dans l’étude randomisée de Stupp et al.. Il y avait moins de fuite de LCS (1,8%) que dans l’étude de Westphal et al., plus d’abcès cérébraux (4,2%) et 4% de méningite aseptique. D’autres études rétrospectives avec de plus petits effectifs ne mettaient pas en évidence de gain significatif de la survie des patients [3,76].
    Devant le faible niveau de preuve sur l’efficacité du Gliadel® associé au protocole standard de radio-chimiothérapie par témozolomide, et le risque accru de complications potentiellement graves, l’utilisation du Gliadel® est une option thérapeutique à discuter en RCP, en fonction des conditions opératoires (intégrité durale, ouverture large du ventricule), et de l’expérience du chirurgien dans ce traitement.
  • iv. complications péri-opératoires

Dans la littérature des 20 dernières années, le taux de mortalité globale après craniotomie pour tumeur cérébrale varie de 1 à 2,7% [19,27,111,135]. Le taux de morbidité varie de 10,6% dans l’étude de Vorster et al. à 32% pour Sawaya et al. Le taux de déficits neurologiques tardifs liés à la chirurgie, hors chirurgie éveillée (cf infra), varie de 8,1 à 20% en fonction des séries. Les complications régionales varient de 7 à 16% en fonction des séries : épilepsie postopératoire (3 à 7,5%), hématome du foyer (2%), infection du site (1%), abcès cérébral, méningite, fuite de LCS (2%), pneumencéphalie symptomatique, hydrocéphalie. Les complications systémiques varient de 4,5% à 12,5% en fonction des séries : thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire, pneumopathie infectieuse, infection urinaire.