Glioblastomes

, par  Fabien ALMAIRAC, Philippe Paquis , popularité : 14%

III. Principes physiopathologiques

On distingue actuellement les GBM primaires (ou de novo) et les GBM secondaires. Les premiers sont les plus fréquents (90% des GBM). Ils concernent les sujets de plus de 60 ans, se caractérisent par une histoire clinique courte (< 3 mois) sans notion antérieure de gliome. Les glioblastomes secondaires résultent de la transformation anaplasique d’un gliome infiltrant de grade II ou III. Ils concernent des sujets plus jeunes (45 ans), se caractérisent par une histoire clinique plus longue et sont de meilleur pronostic [87].
Sur le plan moléculaire, les profils sont différents dans les 2 types de GBM. Les GBM de novo sont caractérisés par une amplification du récepteur au facteur de croissance épithélial (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) dans 40% des cas, des mutations de PTEN (Phosphatase and TENsing homolog) dans 25% des cas, mais rarement des mutations de TP53 (Tumor suppressor p53) (28%) et d’IDH1 ou 2 (Isocitrate DeHydrogenase) (<10%). Dans les GBM secondaires, les mutations de TP53 sont plus fréquentes (65%) ainsi que celles d’IDH1 ou 2 (50 à 85%). Les mutations de PTEN (4%) et d’EGFR (8%) sont plus rares. Dans les 2 types de GBM, les altérations du chromosome 10 sont fréquentes (60%). En revanche, les délétions 1p (14% des GBM en moyenne) ou 19q (23,9% des GBM en moyenne) sont plus rares dans les GBM que dans les oligodendrogliomes. Les codélétions sont rares (0 à 5%) [41].
Les GBM secondaires pourraient résulter de la transformation néoplasique d’un précurseur glial commun aux astrocytes et aux oligodendrocytes sous l’action d’une mutation du gène IDH1/2. Les GBM primaires pourraient dériver de la transformation maligne d’une cellule souche neurale adulte, dont la mutation initiatrice n’est pas connue à ce jour [41,120].
La néo-angiogénèse – formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux primitifs – est un élément d’agressivité important des GBM, traduisant leur degré de malignité. Le déclenchement de l’angiogénèse tumorale est consécutif à l’altération de l’équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques au siège de la tumeur. L’environnement appauvri en oxygène induit par la croissance tumorale rapide, crée des zones de nécrose. En réponse à l’hypoxie, les cellules tumorales bordant la nécrose s’organisent en palissades caractéristiques du GBM et expriment de forts niveaux d’Hypoxia Inducible Factor-α (HIF1-α). HIF1-α augmente leur sécrétion de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui diffuse dans l’environnement tumoral et stimule la prolifération et la migration des précurseurs endothéliaux à l’origine du développement des néo-vaisseaux [1]. Ces néo-vaisseaux sont anormaux, fragiles et perméables, contribuant à l’œdème péri-tumoral (cf supra) et à l’augmentation du risque hémorragique.
L’environnement tumoral joue un rôle important dans la migration et l’invasion du parenchyme cérébral sain par les cellules tumorales. Les cellules de GBM migrent préférentiellement le long des voies myéliniques et au niveau de la région sous-piale autour des neurones et des espaces de Virchow-Robin. La transformation puis la destruction du parenchyme sain dans les zones d’infiltration tumorale par des processus protéolytiques s’accompagne du dépôt d’une matrice extracellulaire favorable à la migration des cellules et à la croissance des tumeurs (pour revue voir [41]).